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¿Es la enfermedad periodontal un factor de riesgo de quimio-osteonecrosis maxilar asociada a bisfosfonatos?

Is periodontal disease a risk factor of maxillar chemical osteonecrosis associated with bisphosphonates?

Elena Beatriz Bermúdez Bejarano1, Miriam Bermúdez Bejarano2, Daniel Torres Lagares3 José Luis Gutiérrez Pérez3
1Premio Ciudad de Málaga del Colegio Oficial de Dentistas de Málaga, convocatoria 2013, otorgado por la Real Academia de Medicina y Cirugía de Andalucía Oriental
Licenciada en Odontología. Universidad Europea de Madrid
2Grado en Medicina. Universidad de Málaga
3Director del Master Propio en Cirugía Bucal. Facultad de Odontología. Universidad de Sevilla

DOI: 10.15568/am.2017.802.re01

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Resumen / Abstract

Resumen

Objetivo: La enfermedad periodontal constituye una de las patologías más comunes a nivel oral. Su componente infeccioso e inflamatorio ha sido propuesto como factor de riesgo en la aparición de quimio-osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. El objetivo de esta revisión bibliográfica es revisar los resultados obtenidos en la literatura en cuanto a esta controvertida relación.
Material y Métodos: Siguiendo los ítems de las guías PRISMA del año 2010, se realizó una revisión bibliográfica en Pubmed de los artículos publicados en los últimos diez años.
Resultados: La búsqueda inicial en Pubmed devolvió 194 resultados. Tras la verificación manual se añadieron 30 más. Tras la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión se estudiaron en profundidad un total de 12 artículos (7 a favor de la hipótesis de considerar la enfermedad periodontal como un factor de riesgo de aparición de osteonecrosis maxilar y 5 en contra).
Conclusiones: Existe controversia en la literatura en considerar la enfermedad periodontal como factor de riesgo en la aparición de quimio-osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. Aunque en el consenso de la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons de 2014 la proponen como un factor local de la misma, la evidencia en que se basa dicha afirmación es aún débil y controvertida.

Palabras clave: Enfermedad periodontal; Osteonecrosis maxilar; Factores de riesgo; Bisfosfonatos

Abstract

Objective: Periodontal disease is one of the most common oral pathologies. Its infectious and inflammatory component has stimulated it to be proposed as a risk factor for bisphosphonate-induced maxillary chemo-osteonecrosis. But, because there are studies that find association and others do not, the objective of this literature review will be to gather the results obtained in the literature regarding this relationship so controversial.
Materials and Methods: Following the items in the PRISMA guidelines of the year 2010, a bibliographic review was carried out in Pubmed of the last ten years.
Results: The initial search in Pubmed returned 194 results and 30 in the manual verification, following the proposed elegibility criteria a flow chart was made. After applying the inclusion and exclusion criteria, a total of 12 articles were studied in depth (7 in favor of the hypothesis of considering periodontal disease as a risk factor for the appearance of ONJ and 5 against).
Conclusions: There is controversy in the literature to consider periodontal disease as a risk factor for bisphosphonate-induced maxillary chemo-osteonecrosis. Nevertheless, in the consensus of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons of 2014, they propose it as a local factor of the same.

Keywords: Periodontal disease, osteonecrosis jaw, risk factors, bisphosphonates


INTRODUCCIÓN

La quimio-osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos es una exposición de hueso necrótico de más de ocho semanas de evolución, asociada a bisfosfonatos y con ausencia de radioterapia previa (1). Su etiología es desconocida pero existen factores de riesgo que pueden precipitarla tales como: factores relativos al tipo de bisfosfonatos (tipo, potencia, duración y dosificación), factores locales (acto quirúrgico oral, infección e inflamación oral, mala higiene bucal, traumas por prótesis), factores sistémicos-demográficos (terapia coadyuvantes con corticoides o inmunosupresores, alcohol, tabaco, diabetes, obesidad, hipertensión) y factores genéticos (citocromo P450) (1).

La enfermedad periodontal puede definirse como una infección inducida por un complejo bacteriano caracterizado por una respuesta inflamatoria del huésped a la placa bacteriana y sus productos, causando finalmente la destrucción de los tejidos periodontales (2,3). Por ello, se considera una patología infecciosa e inflamatoria, dos factores de riesgo locales reconocidos de la osteonecrosis maxilar (ONM), lo cual ha impulsado que haya sido propuesta como factor de riesgo de la misma.

En los cortes histológicos del estudio retrospectivo de Badros et al. (4), en 9 de las 17 lesiones de ONM se descubrió la presencia de bacterias periodontopatógenas dispuestas en un biofilm bacteriano. En los ocho cortes histológicos restantes, se observaron Actinomyces (4). Sedghizadeh et al. mediante técnica SEM (Scanning electron microscopy), encontraron que las especies bacterianas predominantes en la exposición de hueso necrótico correspondían a Fusobacterium, Staphylococcus, Steptococcus, Selenomonas, Treponemas y Actinomyces (5-9).

Hay que tener en cuenta que a este complejo bacteriano debe sumarse el medio oral establecido por la terapia con bisfosfonatos, que crea una disbiosis en la microbiota oral debido a la alteración en los mediadores de la respuesta inmune, por lo que puede provocarse un medioambiente favorecedor a la colonización de oportunistas tales como Parvimonas, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Eubacterium, Dialister y Gemella, que fomenten la instauración de exposición de hueso necrótico (10, 11). No obstante, aún se desconoce el papel de los microorganismos en el desarrollo de ONM, ignorando si es primario, donde las bacterias contribuyen al aparecimiento de esta enfermedad o secundario, en la que las bacterias colonizan el hueso expuesto necrótico (5, 12, 13)

Si la superficie ósea está afectada por los bisfosfonatos y además sufre ONM, ésta puede incrementar la adhesión bacteriana y promover la perpetuación hacia las profundidades de los tejidos óseos (10, 11).

Existen pocas investigaciones actuales que identifiquen en un modelo animal la enfermedad periodontal como factor de riesgo en el desarrollo de ONM (14-16). En el estudio de Aghaloo et al. se colocaron ligaduras en ratas para recrear un medio compatible con periodontitis, sugiriendo que la enfermedad periodontal y la supresión del remodelado óseo desencadenado por el mecanismo de acción de los bisfosfonatos son factores que propician la exposición de hueso necrótico (15). Aguirre et al. observaron que en ratas tratadas con altas dosis de zolendronato parece exacerbar la respuesta inflamatoria y el daño en los tejidos periodontales induciendo la aparición de las lesiones de osteonecrosis maxilar (16).

En estudios realizados en humanos, bajo terapia con bisfosfonatos intravenosos, se han descrito signos y síntomas clínicos- radiológicos relacionados con la periodontitis, como disminución del soporte alveolar, ensanchamiento del ligamento periodontal y pérdida de dientes (17, 18). Se ha encontrado mayor prevalencia de periodontitis severa en pacientes con ONM comparado con los que no la presentan (18). E incluso, si en pacientes oncológicos en terapia con zolendronato se practican exodoncias en dientes con periodontitis, éstos pueden experimentar una curación del alveolo más retrasada que si se tratase de un diente diagnosticado de caries no restaurable (3).

Sin embargo, hay investigaciones en humanos que no relacionan la enfermedad periodontal con un riesgo de padecer ONM (19), y que no encuentran reducción en el soporte alveolar (20) ni cambios en el índice periodontal CPITN (Community Periodontal Index of Treatment Needs) que puedan relacionar una periodontitis incipiente con un posterior desarrollo de exposición de hueso necrótico (21).

Debido a que existe disparidad de criterio en el hecho de relacionar la enfermedad periodontal como factor de riesgo de quimio-osteonecrosis maxilar, el propósito que persigue este artículo es realizar una revisión de la literatura de los estudios efectuados en pacientes humanos sobre esta posible asociación, en los últimos 10 años.

MATERIAL Y MÉTODOS

Para elaborar este artículo, se ha seguido los ítems de las guías PRISMA del año 2010, las cuales también se aplican a las revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se realizó una revisión bibliográfica en Pubmed de los últimos 10 años con los siguientes términos: "Osteonecrosis jaw AND periodontal disease" y "Osteonecrosis jaw AND periodontal disease risk factor". Las búsquedas devolvieron 153 y 41 artículos respectivamente. Los artículos de consideraron adecuados atendiendo a los siguientes criterios:

- Criterios de inclusión:

Publicaciones académicas en inglés, tales como ensayos clínicos, serie de casos y casos clínicos de al menos cinco pacientes humanos que padezcan quimio-osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos y analicen la enfermedad periodontal como factor de riesgo de la misma.

- Criterios de exclusión:

Artículos que no cumplan el criterio de inclusión mencionado anteriormente, artículos no relacionados con el tema a investigar, artículos exentos de abstract o con autor anónimo y publicaciones académicas con menos de cinco pacientes humanos, cartas al editor, opiniones de expertos y tesis doctorales.

La selección se completó con la verificación manual de las citas bibliográficas que aparecieron en los artículos seleccionados, eligiendo las que se adaptaban a los criterios de elegibilidad establecidos.

Las publicaciones aceptadas fueron resumidas y se extrajeron los resultados de ocho parámetros recopilados en las Tablas 1 y 2, que son los siguientes: número de pacientes, tipo y ruta del bisfosfonato, causa de la terapia con bisfosfonatos, número y localización de ONM, factores de riesgo asociados a ONM en el estudio y relación de enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM.

rev01 tabla 1

Tabla 1. Asociación positiva de la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM. ABREVIATURAS: Alen: Alendronato, Iban: Ibandronato Pam: Pamidronato, Ac. Zolend: Ac. Zolendrónico, Clod: Clodronato, Rised Risedronato, BF: Bifosfonato, IV: Intravenoso, ONM: Osteonecrosis Maxilar, Ca: Cáncer, NR: No Reseñado, EP: Enfermedad Periodontal, LPO: Ligamento Periodontal, CAL: nivel de inserción clínica.

rev01 tabla 2

Tabla 2. Asociación negativa de la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM. ABREVIATURAS: Iban: Ibandronato, Pam: Pamidronato, Clod: Clodronato, Alen: Alendronato, Rised: Risedronato, Ac. Zolend: Ac. Zolendrónico, BF: Bifosfonato, IV: Intravenoso, ONM: Osteonecrosis Maxilar, Ca: Cáncer, NR: No Reseñado, EP: Enfermedad Periodontal, LPO: Ligamento Periodontal, CAL: nivel de inserción clínica, CPITN: Community Periodontal Index of Treatment Needs.

RESULTADOS

La búsqueda inicial en Pubmed devolvió 194 resultados a los que se sumaron 30 artículos más en la verificación manual de las citas bibliográficas recogidas. En la Figura 1 se presenta un diagrama de flujo que indica el proceso aplicado hasta llegar a los 12 artículos seleccionados.

rev01 fig 1

Figura 1. Diagrama de Flujo.

De los 12 artículos seleccionados de la literatura revisada, se han extraído sus principales características, creándose la Tabla 1 que resume los artículos que encuentran datos que apoyan a la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM y la Tabla 2, que agrupa a los artículos que no encuentran dicha evidencia.

DISCUSIÓN

Para discutir los resultados obtenidos en la revisión de la literatura, se van a dividir en dos bloques que representan las tablas elaboradas:

1) Asociación positiva de la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM

La infección e inflamación son factores de riesgo locales que están implicados en la patogénesis de la osteonecrosis maxilar (1). Ambos están presentes en la enfermedad periodontal, por lo que sería plausible que ésta tenga relación en el desarrollo de ONM (17, 22).

Si al componente infeccioso e inflamatorio se le suma el mecanismo de acción de los bisfosfonatos, en el que destaca la supresión en el remodelado óseo, el efecto modulatorio y disfuncional del sistema inmune, el deterioro en la angiogénesis y la toxicidad en los tejidos blandos, unido a algún factor de riesgo reconocido de la ONM, podría ser más susceptible la aparición de esta patología (14, 23). Al realizar biopsias de los especímenes del hueso expuesto necrótico, se ha vislumbrado la presencia de complejo bacteriano. Alguna de las especies descubiertas son bacterias periodontopatógenas que forman parte del biofilm bacteriano de las lesiones de ONM (4).

Wehra et al., mediante cortes histológicos, técnicas inmuno-histoquímicas y PCR (Polymerase Chain Reaction), identificaron la disminución de Msx-1 y RANKL así como el aumento de BMP -2/4, que se traduce en la disminución de las células óseas progenitoras y en el incremento de la diferenciación ósea terminal, pudiendo explicar los hallazgos radiológicos compatibles con esclerosis y osteopetrosis del hueso alveolar, la reducción en la proliferación de los tejidos blandos periodontales e incluso una línea hipermineralizada alrededor de ligamento periodontal (24).

Estos hallazgos radiológicos están de acuerdo con otros estudios de la literatura, en los que algunos autores encuentran ensanchamiento del ligamento periodontal (4) y otros, posteriormente a realizar exodoncia, describen que existe mayor pérdida del hueso alveolar en pacientes con ONM comparadas con los que no la tienen. Otros autores describen una prevalencia de periodontitis severa en un 20% de los pacientes que padecen ONM, comparados con un 7,4 % de los que no la tienen (18).

Hoff et al. encuentran que un 41% de los casos estudiados por ellos tienen periodontitis (25), observando pérdida severa en el CAL (Clinical Attachment Level) y disminución en el soporte alveolar. Es por ello que postula la enfermedad periodontal como evento precipitante de la quimio-osteonecrosis maxilar (22, 25).

El estudio retrospectivo de Kos et al, relaciona dos grupos de pacientes oncológicos bajo terapia con bisfosfonatos intravenosos, uno con ONM y otro sin esta patología, en los que examina el índice de higiene oral (OHI), índice de prevalencia de caries (DMFT), índice periodontal (CPITN) y hueso periodontal residual. Se observa que los tres índices tienen tendencia a empeorar en el grupo de ONM y que el porcentaje de bolsas profundas (mayor a 3 mm) fue de un 65,79% en el grupo de ONM, comparado con los que no la tienen, que fue de un 34,82%. Los autores sugieren que existe relación entre una pobre higiene oral y hueso expuesto necrótico, además de que las caries y enfermedad periodontal avanzada presentes en el grupo de ONM, requerirán exodoncia posterior, un factor muy reconocido en el desarrollo de ONM (26).

Estos hallazgos están en consonancia con otros estudios revisados (1, 25), en los que se defienden que la pobre higiene oral favorece el aparecimiento de las lesiones de ONM y si se realiza una extracción en estas condiciones, se potenciará la infección bacteriana, retrasando el proceso de curación y cicatrización del alveolo (27). Además, la enfermedad dental inflamatoria y/o infecciosa preexistente puede confundir la relación positiva entre exodoncia y riesgo de ONM (1). Es por ello que adoptando medidas preventivas, tales como fomentar la higiene oral, el buen estado bucodental, reducir las caries y el exquisito mantenimiento en el tratamiento periodontal, se aminorarán las manifestaciones del hueso expuesto necrótico, eliminando así factores de confusión (17).

En los estudios más recientes identificados se estudiaron a cinco pacientes que desarrollaron ONM y tuvieron afectación de los tejidos periodontales antes de las extracciones dentales, por lo que los autores concluyeron que sería necesario dilucidar si la enfermedad periodontal inició la ONM o si los signos cínicos y radiológicos de la afectación de los tejidos periodontales representaban la ONM ya establecida (28). En el segundo estudio retrospectivo reciente, los autores señalan que la enfermedad periodontal severa (p<0,0025) y la exodoncia (p>0,0001) fueron las únicas variables dentales que muestran una asociación significativa con la ONM (29).

2) Asociación negativa de la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM:

Existen investigaciones que fracasan en identificar a la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM. El estudio retrospectivo de Carmagnola et al., que examinó ortopantomografías, índice de prevalencia de caries (Decayed, Missing, Filled Teeth) y niveles de hueso óseo residual de pacientes oncológicos en terapia con bisfosfonatos intravenosos, contrastando los valores presentados por pacientes con ONM frente a los los que no la tienen, no encontrando reducción del soporte óseo alveolar en ninguno de los dos grupos y por tanto ninguna medida que represente una periodontitis activa. Sin embargo, reconoce que una larga exposición a la terapia con bisfosfonatos puede ser un riesgo para ONM (20).

Otro estudio retrospectivo, el de Estilo et al., tampoco demuestra que la pobre higiene oral o la presencia de enfermedad periodontal sean potenciadoras de la exposición de hueso expuesto necrótico, dado que las osteonecrosis maxilares ocurren en pacientes oncológicos en tratamiento con bisfosfonatos intravenosos que tienen buena higiene oral y carecen de una enfermedad dental o periodontal, por lo que sugieren que no representan un factor de riesgo en el aparecimiento de ONM (19). Como evento precipitante, señala la duración en la terapia con bisfosfonatos intravenosos y más estrechamente relacionado con el ácido zolendrónico.

Vahtsevanos et al. revisaron el índice periodontal CPITN (Community Periodontal Index of Treatment Needs). Los datos revelan que la periodontitis no se relaciona con un mayor desarrollo de ONM, aunque debe tenerse en cuenta las extracciones dentales, el uso de prótesis y el tratamiento con ácido zolendrónico, como sucesos acelerantes en la exposición de hueso necrótico (21).

Thumbigere-Math et al. analizaron los pacientes oncológicos en tratamiento con bisfosfonatos intravenosos y ONM, examinando mayor pérdida de dientes, pérdida en CAL (Clinical Attachment Level) mayor a 3 mm y menor soporte alveolar de pacientes con ONM comparado con los valores de pacientes que no tienen ONM. Los autores no encontaron diferencias entre ambos grupos. En los parámetros periodontales tales como índice gingival (GI), índice de placa (PI), profundidad al sondaje (PD) y sangrado al sondaje (BOP) tampoco existieron diferencias estadísticamente significativas en los grupos que tienen ONM con respecto a los que no la tienen. Sin embargo, en los grupos de ONM, en ausencia de terapia mecánica periodontal, se prescriben antibióticos y enjuagues orales, pudiendo ser el causante de la mejora de los parámetros clínicos periodontales en este grupo y enmascarar las diferencias entre los mismos en ambos grupos (13).

Otro estudio que demuestra que la enfermedad periodontal no tiene una influencia negativa en ONM es el estudio retrospectivo de Krimmel et al. Los pacientes que tienen periodontitis desarrollan ONM a los 26,3 meses, equiparados con los que no la tienen, que la padecen a los 27,4 meses. Estas diferencias no son estadísticamente significativas. No obstante, el índice de prevalencia de caries DMFT, que es un indicador indirecto del estado oral y dental, muestra que si es mayor a 20, los pacientes desarrollan hueso expuesto necrótico alrededor de los 14,4 meses en comparación con los que su valor es menor a 20, donde los pacientes la sufren alrededor de los 39,7 meses. Se puede concluir que la higiene oral y el estado dental puede tener influencia en la prevención de ONM, luego apostar por un cuidado dental exhaustivo y un tratamiento periodontal con periodicidad podría ser adecuado para que la exposición de hueso necrótico aparezca de una forma tardía (30).

Tras analizar los resultados obtenidos en la literatura, la mayoría de investigaciones están a favor de que la clave en los pacientes en terapia con bisfosfonatos es la prevención, por lo que la instauración de medidas preventivas en el no desarrollo de ONM será el arma fundamental para combatir esta patología. De esta manera, estaría indicado el tratamiento periodontal con un seguimiento de 4-6 meses en pacientes con periodontitis activa, así como fomentar el buen estado oral a través de cuidados dentales. De esta forma se aminorará el riesgo de pérdida de dientes por cualquier enfermedad dental y la posterior exodoncia a realizar por el fracaso dentario, esta última es uno de los factores más reconocidos como desencadenante de ONM (1, 13, 31, 32).

CONCLUSIÓN

Se contempla una gran diversidad y controversia existente en cuanto a la enfermedad periodontal como factor de riesgo de ONM. Son necesarios más estudios con mayor número de pacientes, con un control exhaustivo de los posibles factores de riesgo asociados y con más seguimiento en el tiempo, para dilucidar si la enfermedad periodontal puede considerarse un evento precipitante en el desarrollo de ONM o por el contrario es un agente de confusión de otros factores reconocidos de la misma.
Tras la revisión efectuada, existe controversia en la literatura en considerar a la enfermedad periodontal como factor de riesgo de quimio-osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. En el consenso de la AAOMS de 2014, la proponen como un factor local, caracterizada por ser una enfermedad concomitante oral y tener un componente infeccioso e inflamatorio, dos factores reconocidos en la patogénesis de ONM. No obstante, la base para dicha consideración es bastante débil, a nivel experimental.

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Elena Beatriz Bermúdez Bejarano
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2017; 102: (802): 162-168
Enviado: 15-10-2017
Revisado: 22-10-2017
Aceptado: 25-11-2017

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